가톨릭대 서울성모병원 소화기내과 장정원 교수(왼쪽), 가톨릭대 의대 병리학교실 조미라, 이순규, 임진영 교수. 사진=서울성모병원


같은 간암이라도 환자마다 면역항암제 치료 효과가 달랐던 이유가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다. 면역세포가 얼마나 지쳐있는지, 즉 '탈진' 정도를 파악하면 면역항암제의 효과를 예측할 수 있다는 것이다.
가톨릭대 서울성모병원 소화기내과 장정원, 가톨릭대 의대 병리학교실 조미라 교수팀은 다중오믹스 분석을 통해 간암 환자의 면역세포 탈진 정도가 특정 유전자 변이 및 B형간염 바이러스의 유전자 통합과 깊은 연관이 있음을 최초로 규명했다고 밝혔다. 다중오믹스 분석은 다양한 종류의 생체 정보를 종합해 질병 원인을 파악하는 분석 방법이다.
최근 암 치료의 새로운 패러다임으로 떠오른 면역항암제(PD-1 면역관문억제제)는 환자의 면역세포를 활성화해 암세포를 공격하도록 설계된다. 그러나 면역항암제는 환자마다 치 료 효과가 크게 다른 문제가 있었다.
연구팀은 서울성모병원에서 간암 수술을 받은 환자 8명의 암 조직을 대상으로 단일세포 RNA 서열분석, 전장 엑솜 서열분석, 전장 전사체 서열분석 등 다중오믹스 분석을 수행했다. 이를 통해 해당 환자들을 면역 고탈진군(2명)과 저탈진군(6명)으로 분류했으며, 그 결과 면역세포가 지친 정도에 따라 동일하게 간암으로 진단받은 환자라도 암의 생물학적 특성에 뚜렷한 차이가 있다는 사실을 확인했다.
환자들의 간에서는 면역세포 탈진 여부에 따라 몇 가지 핵심적인 특징이 확인됐다.
우선 고탈진군 환자들은 암세포를 공격해야 할 면역세포가 제 기능을 상실하고 비정상적으로 증식하는 경향을 보였다. 특히 면역 기능을 억제하는 조절 T세포와 면역 억제 신호(PDCD1)가 강하게 나타나 면역항암제의 효과를 기대하기 어려운 상태였다.
유전자 변이 패턴 또한 달랐다. 고탈진군에서는 대표적인 암 억제 유전자인 TP53의 변이가 주로 발견된 반면, 저탈진군에서는 암세포의 무한 증식을 유발하는 TERT 유전자 변이가 많았다. 이는 두 그룹의 암 발생 경로가 처음부터 다를 수 있음을 뜻 한다.
특히 국내 간암의 주된 원인인 B형간염 바이러스의 활동 양상에서 결정적인 차이가 관찰됐다. 고탈진군에서는 바이러스가 환자의 DNA에 침투해 융합되는 '바이러스 통합' 현상이 현저히 많이 발견됐다. 이는 B형간염 바이러스가 면역세포의 탈진을 가속화하고, 탈진한 면역세포가 다시 바이러스의 활동을 제어하지 못하면서 발암 가능성을 높이는 악순환 구조를 형성함을 의미한다.
즉, 면역세포 탈진이 심할수록 바이러스 통합이 많고, 이것이 다시 발암 가능성을 높이는 악순환 구조가 형성된다는 것이다.
이를 검증하고자 연구팀은 독립된 106명의 B형간염 관련 간암 환자 코호트(고탈진군 28명, 저탈진군 78명)를 추가 분석했으며, 검증 코호트에서도 동일한 현상을 관측해 이번 발견이 재현 가능한 현상임을 입증했다.
이번 연구의 제1저자인 이순규 교수는 "같은 간암이라도 환자마다 종양 면역 미세환경이 다르며, T세포의 탈진 정도에 따라 유전자 변이 패턴과 바이러스 통합 정도가 다르다는 것을 규명했다"고 연구 의미를 설명했다.
교신저자인 장정원 교수는 "T세포 탈진은 면역항암 치료 효과를 저하시키는 주요 원인이므로, 환자별 면역 탈진 상태를 정확히 평가한 맞춤형 치료 전략을 수립하는 데 이번 연구가 중요한 기반이 될 것"이라고 밝혔다.
김다정 기자 (2426w@kormedi.com)